El 'corta y pega' genético, hito científico de 2015 según la revista Science

January 15, 2016

 

            Fue la técnica por la que Emmanuelle Charpentier, francesa, y Jennifer Doudna, estadounidense, recibieron este año el premio Princesa de Asturias de Investigación, y ahora la revista Science la eleva al número uno del listado de los descubrimientos científicos del año. No es para menos, la herramienta denominada CRISPR-Cas9, comúnmente conocida como el corta y pega genético, está enamorando a investigadores de todo el mundo por su plasticidad, facilidad de uso y bajo coste. Por eso y porque gracias a este procedimiento ahora están más cerca curar enfermedades para las que no hay terapias o, incluso, prevenirlas en un individuo y en las siguientes generaciones, algo para lo que ya hay recelos éticos porque esto implica actuar sobre el embrión, para modificar su ADN. Pero su aplicación no se limita a la salud sino que también tendrá impacto en el consumo y en la producción de alimentos.

            Aunque tendríamos que remontarnos al origen para explicar esta técnica y otras que la precedieron, en este caso vamos a empezar por el final que es el ahora y parte de lo que muchos científicos se atreven a predecir de lo que se podrá hacer con ella en el futuro. "Estas nuevas herramientas nos permiten hacer algo que ni siquiera habíamos soñado: Podemos reproducir una mutación (causante de una enfermedad) de José Ramírez, por poner un ejemplo, en un ratón. Es decir, podemos tener ratones avatares de un paciente y estudiar con ellos qué pasa con esa variación genética y cómo tratarla en esa persona en concreto", explica Lluis Montoliu, del Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), cuyo laboratorio fue el primero en España en utilizar la CRISPR-Cas9.

            Si en algún campo está impactando esta tecnología es en el de las enfermedades raras, señala. "Porque hay muy pocos pacientes y muchas patologías que suelen estar generadas por mutaciones en uno o en varios genes. Antes se necesitaba mucho tiempo para estudiar sólo una de las variaciones del genoma responsables de estas enfermedades pero ahora, en pocas semanas, se puede reproducir la mutación en un ratón y ver qué pasa". El área donde él aplica esta herramienta es en el campo de las enfermedades hipopigmentarias (albinismo) y en las alteraciones visuales asociadas a este trastorno.

            No obstante, recuerda el principio de cautela a la hora de transmitir esta información. "Todavía no estamos en el tratamiento de pacientes, pero esta técnica lo acerca mucho más", afirma Montoliu.

            La CRISPR-Cas9 se inspira en el sistema defensivo de algunas bacterias frente al ataque de otros patógenos. Éstas tienen unas enzimas que diferencia entre el material genético de la bacteria y del virus y destruyen este último. Así, la técnica que ahora destaca Science ha transformado la maquinaria natural de estas bacterias en una herramienta programable que puede cortar cualquier segmento del ADN y sustituirlo, normalmente se busca un trozo con una mutación que altera el funcionamiento de un gen lo que termina produciendo una enfermedad. A través del corta y pega esta herramienta, a modo de un procesador de texto, busca el error y lo corrige.

            En el campo de las enfermedades de la sangre producidas por una mutación genética está centrado José Carlos Segovia, Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT). "Estamos aplicando la CRISPR-Cas9 en una deficiencia, una anemia hemolítica crónica por déficit de piruvato quinasa eritrocitaria". En el origen de esta enfermedad está una mutación por lo que están intentando, con esta tecnología, corregir esa alteración y con ella la enfermedad que provoca que, en los pacientes más graves, conlleva la necesidad de recibir una transfusión cada dos o tres semanas.

            Hace poco más de tres años que Doudna y Charpentier publicaron en Science la primera evidencia de que la CRISPR-Cas9 era capaz de editar el ADN humano. En este tiempo, han sido muchos los laboratorios que se han lanzado a reproducir estos experimentos y a dar nuevas modificaciones sobre la técnica para mejorarla. De esta manera, si en 2012 se publicaron 126 estudios donde se empleaban esta herramienta, en 2013 ascendieron a 281 para pasar a 601 al año siguiente y cerrar este 2015 (hasta el día de hoy) con 1.238 investigaciones.

            La reducción abismal de su coste ha contribuido a esa fiesta de publicaciones. "Las primeras herramientas que servían para actuar sobre el genoma, las meganucleasas, eran el resultado de cuatro o cinco años de trabajo en el laboratorio, su coste -haciendo un cálculo grosero- podría ser de unos 6.000 euros. Después, se comercializaron las Zinc finger nucleasas [otra técnica de edición], que se empezaron a vender por 30.000 euros. Al poco tiempo, salieron las TALEN que redujeron el coste a 10.000 euros y el proceso de desarrollo duraba entre tres y cuatro meses. Ahora, con la CRISPR, en dos o tres semanas y por un precio de 20 o 30 euros, la puedes diseñar en un laboratorio normalito", explica Francisco Martín, investigador principal en el Centro de Genómica e Investigación Oncológica (Genyo) de Pfizer, la Universidad de Granada y la Junta de Andalucía.

            Entre los grupos interesados, quienes han adoptado con más celeridad esta tecnología son aquellos que ya hacían terapia genética pero de otra manera: empleaban virus, como si fueran taxis, para portar el gen que querían introducir en el ADN. Esta técnica clásica, que generó problemas de seguridad al inicio de su empleo (provocó cáncer en algunos de los pacientes), ha ido evolucionando en seguridad y ahora es capaz de tratar algunas patologías. Sin embargo, su principal problema es que la partícula viral se inserta en cualquier parte del genoma y no se puede asegurar que no vaya a dar problemas en el futuro o que su resultado perdure en el tiempo.

La terapia génica clásica en humanos no logra integrar los genes elegidos en la región homóloga de la hélice de ADN de las células adultas que no se dividen por lo que, con el tiempo, va perdiendo fuerza. "Eso se ha visto en pacientes que han sido tratados por algún tipo de ceguera. La terapia funciona al principio pero luego va perdiendo eficacia", explica Juan Carlos Izpisúa, uno de los investigadores que, desde su laboratorio en La Jolla, California, también está trabajando con la nueva tecnología de edición genética que, como apuntan todos los investigadores consultados por EL MUNDO, puede suponer un avance sobre la anterior si prueba seguridad, que todo parece indicar que así va a ser.

            Como explica Segovia, "todos los que trabajamos en terapia génica pensábamos que nuestro futuro era el que ahora traen las técnicas de edición, es decir, manipular las mutaciones del paciente y convertir el gen enfermo en sano. Ver esto más cerca nos da una ilusión de que ese objetivo parece que va a llegar".

            Por su parte, el grupo de Martín está tratando de mejorar la CRISPR-Cas9 para aplicarla a una mutación genética que hace que no se produzca una proteína que es fundamental para el desarrollo del sistema inmunológico y que también genera deficiencia de plaquetas y, por tanto, sangrados en la persona que porta esta variante genética. "Pretendemos reparar la mutación en las células madre hematopoyéticas" porque, como explica, "hay algunas patologías más 'tratables' que otras ya que todavía la eficiencia no es muy alta".

            Porque el corta y pega genético es eficiente en aquellas células que están en división pero se resiste en las que no se dividen, como son las adultas. Esta herramienta "modifica genes, en realidad bases del ADN, y las reemplaza, para ello [una molécula] se tiene que pegar a ese fragmento del ADN, pero eso sólo lo puede hacer cuando la célula está en división. Ahora, nuestro equipo y muchos otros en el mundo están haciendo modificaciones de la técnica para ver si con ellas logra cortar y pegar los genes en una célula que no se está dividiendo", explica Izpisúa.

Sin embargo, tanto su grupo como el resto están en ese camino. De hecho, el equipo liderado Izpisúa ha conseguido una mejora, todavía no publicada, paraeditar células de la retina de ratas ciegas que han podido recuperar su visión. A pesar de esto, "nos llevará tiempo ver cómo afecta esta técnica a las regiones cercanas al ADN modificado". Y, el siguiente paso será demostrar que esta modificación de la CRISPR-Cas9 funciona en otras células adultas como las musculares, las del corazón, riñón, cerebro... "Es lo que estamos intentando conseguir. Porque ése es uno de los objetivos que se puede lograr con esta tecnología: curar enfermedades provocadas por una mutación genética, que son muchas".

 

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